Seitdem seine Frau ermordet wurde, leidet der ehemalige Polizeiermittler Adrian Monk (Tony Shalhoub) unter starken Phobien - Höhen, Menschenmassen und Bakterien versetzen ihn regelrecht in Panik. Monk besitzt zwar ein fotografisches Gedächtnis und auch seine Fähigkeiten, Fälle zu lösen, sind einzigartig, doch seine Marotten und Ticks kosten den Zwangsneurotiker seinen Job: Er wird von der Polizei in San Francisco suspendiert. Animiert durch Freunde und mit Hilfe seiner patenten Assistentin Natalie Teeger (Traylor Howard) versucht sich Monk als freischaffender Detektiv. Über mangelnde Arbeit kann er sich nicht beklagen. Gerade für seine ehemaligen Kollegen ist Monk das As im Ärmel, da seine kriminalistische Brillanz einfach bestechend und unerreicht ist. Sobald sein Ex-Chef Captain Stottlemeyer (Ted Levine) in einem komplizierten Mordfall auf der Stelle tritt, gibt es nur einen, der den Täter finden kann - Monk.