Stan Smith (Seth MacFarlane) ist ein Amerikaner wie er im Buche steht, ein American Dad eben. Als Experte für Waffen ist er bei der CIA immer auf den Fall eines terroristischen Anschlags vorbereitet und würde so ziemlich alles dafür tun, sein geliebtes Vaterland, die USA, zu beschützen. Aber neben seinem Beruf ist er vor allem eins: ein Familienmensch. Nach außen hin sind die Smiths also eine ganz normale Familie, so scheint es, wären da nicht neben dem pubertierenden Sohn Steve (Scott Grimes) und der ultra-liberalen Tochter Hayley (Rachael MacFarlane) die Familienmitglieder Roger und Klaus. Roger, ein Außerirdischer, wurde von Stan einst aus der Area 51 vor dem sicheren Tod gerettet, und Klaus ist ein deutsch-sprechender Goldfisch, der aus einem missglückten Experiment aus den CIA-Labors Amerikas hervorging.

American Dad!