Sheldon hat sich erstmals bereiterklärt, seinen Geburtstag zu feiern. Seine Freunde wollen ihm eine unvergessliche Party ausrichten, um ihn für die furchtbaren Feiern seiner Kindheit zu entschädigen.

Die Serie handelt von den zwei intelligenten jungen Physikern Leonard und Sheldon, deren WG direkt gegenüber der Wohnung der hübschen Kellnerin Penny liegt. Dabei wird die geekhafte Art der Forscher durch die Naivität, aber auch durch die Sozialkompetenz bzw. den gesunden Menschenverstand der Nachbarin, einer klischeehaften Blondine, kontrastiert. Ergänzt wird dieses Trio durch den jüdischen Ingenieur Howard und den indischen Astrophysiker Raj. Die vier Freunde verbindet eine große Leidenschaft für Comics, Science-Fiction (insbesondere Star Trek), Computerspiele und Wissenschaften im Allgemeinen. Außerdem arbeiten sie alle am California Institute of Technology in Pasadena.