Der afroamerikanische Boxer Cassius Clay gewinnt 1964 die Boxweltmeisterschaft im Schwergewicht. Damit wird er auch zum Vorbild der US-Bürgerrechtsbewegung. Später konvertiert er zum Islam und nennt sich von da an Muhammad Ali. Seine Boxkarriere scheint beendet zu sein, da er sich weigert nach Vietnam in den Krieg zu ziehen. Doch aufgeben kennt Ali nicht.

Muhammad Ali (Will Smith) ist gerade einmal 22 Jahre alt und heisst noch Cassius Clay, als er 1964 gegen Sonny Liston (Michael Bentt) die Boxweltmeisterschaft im Schwergewicht gewinnt. Und schon damals liess er verlauten: "I am the greatest" ("Ich bin der Grösste"). Clay bekennt sich nach diesem prestigeträchtigen Kampf offiziell zum Islam und zu seinen Kontakten zu der religiös-politischen Organisation Nation of Islam, welche ihm den Namen Muhammad Ali gibt. Zu dieser Zeit trifft er auch auf seine erste Frau Sonji Roi (Jada Pinkett Smith), als er mit seinem Fotografen (Jeffrey Wright) und seinem Motivator Drew "Boudini" Brown (Jamie Foxx) den Abend in einer Bar verbringt. Es dauert nur 41 Tage, bis Sonji zum Islam konvertiert ist und die beiden verheiratet sind. Doch ihr Eheglück ist nicht von langer Dauer, denn die US-Armee revidiert ihr Urteil über die Diensttauglichkeit von Ali. Dies bedeutet, dass der Boxchampion nun für den Vietnamkrieg eingezogen werden kann. Er verweigert sich dem Wehrdienst, wird daraufhin verhaftet und zur Höchststrafe von fünf Jahre Gefängnis und 10'000 Dollar Busse verurteilt. Ausserdem wird ihm der Weltmeistertitel aberkannt und seine Boxlizenz entzogen. Doch Ali wirft nicht das Handtuch, sondern kämpft weiter. Er ficht einerseits das Urteil an und organisiert anderseits Aufbaukämpfe, um sich schliesslich dem Exweltmeister Joe Frazier (James Toney) zu stellen. Denn er will nichts mehr, als seinen rechtmässigen Titel zurückerobern. Muhammad Ali war eine Legende. Dementsprechend hat sich Schauspieler Will Smith für die Vorbereitung der Rolle viel Zeit genommen. Ein Jahr investierte er für Box- und Dialekttraining, sowie für Studien des Islams. Er wurde so überzeugend als Ali, dass sogar Alis richtige Frau Lonnie hätte schwören können, den Ali der 1970er- und 80er-Jahre vor sich zu haben ("I could have sworn it was Muhammad 20 or 30 years ago"). Nicht ohne Grund erhielt Will Smith für diese Leistung schliesslich seine erste Oscarnomination. Neben ihm hat "Heat"-Regisseur Michael Mann eine Reihe weiterer talentierter Schauspieler vor der Kamera vereinigt, darunter die beiden Oscarpreisträger Jamie Foxx und Jon Voight. Mann investierte zwar viel Zeit in originalgetreu und perfekt choreografierte Kämpfe, aber eigentlich geht es ihm in seinem Biopic des grössten Boxers aller Zeiten um die privateren Momente im Leben Alis; um sein von Frauengeschichten und von Kontroversen um seine Religion geprägte Biografie.