Jay und Gloria wollen ein paar Tage Urlaub machen und ihre Zweisamkeit genießen, während Manny mit seinem Vater Disneyland besucht.

Im Mittelpunkt stehen drei miteinander verwandte Familien um den Patriarchen Jay Pritchett. Dieser lebt in zweiter Ehe mit der wesentlich jüngeren Kolumbianerin Gloria und ihrem Sohn Manny zusammen. Jays Kinder aus erster Ehe, Claire und sein homosexueller Sohn Mitchell, sind ebenfalls verheiratet und haben Kinder. Egal wie stressig, chaotisch und unberechenbar das Leben ist - die Mitglieder der Großfamilie können sich aufeinander verlassen.

Die Sitcom handelt von drei Familien, die unterschiedlicher nicht sein können: Familienoberhaupt Jay und seine rassige Frau Gloria, die den Sohn Manny mit in die Ehe brachte, Mitchell (Jays schwuler Sohn) und sein Mann Cameron, die gerade eben die kleine Lily aus Asien adoptiert haben und die Familie von Jays Tochter Claire, ihrem Mann Phil und den drei Kindern Haley, Alex und Luke.