Bereits seit vielen Jahren leben Menschen, Replikanten und holografische Wesen friedlich Seite an Seite. Die sogenannten Blade Runner haben die Aufgabe, Replikanten der älteren Generation aufzuspüren und ihnen den Garaus zu machen. Doch manche Aufträge legen unfreiwillig auch Hinweise aus der eigenen Vergangenheit offen, die das Interesse von Officer K wecken. Er sucht Kontakt zum verschollenen Ex-Blade-Runner Rick Deckard.

Kalifornien 2049. Die Hochhausschluchten von Los Angeles liegen im undurchdringlichen Nebel. Allein die Scheinwerfer der allgegenwärtigen Drohnen mögen den Smog noch zu durchdringen. Das Ökosystem ist zusammengebrochen, echte Tiere und Pflanzen gibt es nicht mehr. An deren Stelle werden in gigantischen Gewächshäusern vor der Stadt, von der Wallace Corporation Proteinwürmer gezüchtet, von denen sich die Menschen ernähren. Diese triste Welt ist nicht nur von Menschen, sondern auch von Replikanten bewohnt. Im Gegensatz zu den alten Replikanten-Modellen ist der neue Androidentyp Nexus 9 handzahm, ohne Potenzial sich gegen seine Erbauer zu erheben. Die neuen Replikanten versehen ihren Dienst nur solange bis die programmierte Lebenszeit abgelaufen ist, dann sterben sie. Das Replikantenproblem der Vergangenheit scheint also gelöst. Und doch gibt es noch immer Replikantenjäger, die wie Officer K (Ryan Gosling) vom LAPD Police Department, im Verborgenen lebende Replikanten einer früheren Serie jagen, die damals mit unbegrenzter Lebensdauer gebaut wurden und sich jetzt zu sterben weigern. Bei einem Einsatz auf einer Proteinwurmanlage tötet K einen Replikanten (Dave Bautista), der dort viele Jahre unerkannt als Farmer gelebt hat. Auf dem Gelände vergraben findet K die Knochen einer Replikantin mit offenbar erstaunlichen Fähigkeiten. Es handelt sich um Rachael, die mit Rick Deckard (Harrison Ford) vor 30 Jahren vor den Killern der Tyrell Corporation geflohen war. Als K seine Vorgesetzte Lieutenant Joshi (Robin Wright) ist diese in höchstem Masse beunruhigt. K - selbst ein Replikant - macht sich auf, den untergetauchten Ex-Blade Runner Deckard aufzuspüren um mehr Licht in die Geschichte seiner Existenz zu bringen. Eine gefährliche Suche beginnt, die für K tödliche Konsequenzen haben könnte.