Sheldon ist sehr begeistert, weil seine geliebte Meemaw zu Besuch kommt. Seine Freude findet bald ein jähes Ende, weil seine Großmutter Constance nicht mit seiner Freundin Amy zurechtkommt.

Die Serie handelt von den zwei intelligenten jungen Physikern Leonard und Sheldon, deren WG direkt gegenüber der Wohnung der hübschen Kellnerin Penny liegt. Dabei wird die geekhafte Art der Forscher durch die Naivität, aber auch durch die Sozialkompetenz bzw. den gesunden Menschenverstand der Nachbarin, einer klischeehaften Blondine, kontrastiert.Ergänzt wird dieses Trio durch den jüdischen Ingenieur Howard und den indischen Astrophysiker Raj. Die vier Freunde verbindet eine große Leidenschaft für Comics, Science-Fiction (insbesondere Star Trek), Computerspiele und Wissenschaften im Allgemeinen. Außerdem arbeiten sie alle am California Institute of Technology in Pasadena.

Leonard und Sheldon sind brillante Physiker, die meist zusammen mit ihren Kumpels Howard und Rajesh in ihrem gemeinsamen Apartment abhängen und - natürlich nach einem festgelegten Plan - ihre Videogames pflegen. Einzig und allein Penny, die neue Nachbarin, schafft es hin und wieder, für Abwechslung zu sorgen. Sie hat zwar keine Ahnung von Physik, doch kennt sie die Welt da draußen - etwas, was den Physikern vollkommen fremd zu sein scheint ...