Der Stellvertreter von Moriarty entführt die siebenjährige Kayden Fuller. Moriarty selbst sitzt in New York in Haft und ist bereit, Holmes bei dem Fall zu helfen - jedoch nur unter bestimmten Bedingungen.

Die siebenjährige Kayden Fuller wird gekidnappt. Als der Entführer Holmes anruft, erkennt er in ihm den Stellvertreter von Moriarty. Diese sitzt inzwischen in New York im Gefängnis und ist gegen einige Zugeständnisse bereit, Holmes bei dem Fall zu helfen. Zunächst vermutet der Detektiv, dass Moriarty die Entführung selbst inszeniert hat. Doch dann erfährt er etwas über sie, das diesen Zweifel gänzlich ausräumt.

Der exzentrische Engländer Sherlock Holmes hat in New York erfolgreich einen Drogenentzug absolviert und arbeitet seitdem als Berater für das NYPD. Sein Boss, Captain Tobias Gregson, fürchtet jedoch, dass Holmes' außergewöhnliche Art, Verbrechen aufzuklären, in seiner Behörde zu Problemen führen könnte. Die Ärztin Dr. Joan Watson soll den Ex-Junkie betreuen. Als sie Holmes zu seiner Arbeit begleitet, stellt sie fest, dass ihr Ermittlungsarbeit mehr liegt, als sie gedacht hat. Eine geniale Beobachtungsgabe, messerscharfer Verstand - und die Neigung zu Drogen: Schon in den ursprünglichen Krimis von Arthur Conan Doyle war der Meisterdetektiv Sherlock Holmes nicht nur nach immer neuen Fällen süchtig, sondern auch nach bewusstseinserweiternden Mitteln. In der modernen Serienadaption von Robert Doherty ("Medium") spielt der Brite Jonny Lee Miller ("Trainspotting") seinen Ex-Junkie Holmes mit einer gehörigen Portion Wahnsinn und unwiderstehlichem Charme. Lucy Liu entzückt als erste weibliche Dr. Watson, die ihrem genialen Schützling als gleichberechtigter Partner bei spannenden Kriminalfällen zur Seite steht.