Als zwei junge Frauen ins Hotel "Cortez" in Los Angeles einchecken, ahnen sie nicht, dass sie es nicht mehr lebend verlassen werden. Ein anderer Fall führt Detective John Lowe ebenfalls an den mysteriösen Ort.

Jede Staffel der Horrorserie beschreibt ein eigenständige Geschichte. In Staffel 1 steht ein unheimliches Haus und seine Bewohner im Mittelpunkt. In Staffel 2 rückt eine Nervenheilanstalt in den 1960er Jahren ins Zentrum der Handlung. Staffel 1: Psychiater Ben (Dylan McDermott) und seine Frau Vivien (Connie Britton) ziehen mit der gemeinsamen Tochter Violet (Taissa Farmiga) in ein Haus in Los Angeles. Gemeinsam will man die zuletzt kriselnde Ehe an einem neuen Ort retten. Schon kurz nach der Ankunft in dem Haus geschehen unheimliche Dinge. Schnell wird klar, dass in dem Anwesen bereits einige Menschen ihr Leben verloren haben. Nicht gerade beruhigend ist auch das Verhalten der Nachbarin Constance (Jessica Lange), die offensichtlich mehr weiß, als sie zugibt. Bens erster Patient Tate (Evan Peters), ein soziopathischer Teenager, entwickelt zudem ein großes Interesse an der depressiven Violet. Als Ben auf einen mysteriösen, entstellten Stalker trifft, der sich als vormaliger Bewohner des Hauses ausgibt, ist das Chaos perfekt – ruhig schlafen wird keiner der Protagonisten mehr.Staffel 2: Die Handlung ist in den 1960er Jahren angesiedelt und spielt in einer Nervenheilanstalt. Geleitet wird diese von einer Nonne (Jessica Lange), die Patienten mit schrecklichen Geheimnissen zu betreuen hat. Als ein neuer Patient, der junge Ehemann Kit Walker, eingeliefert wird, interessiert sich auch die Reporterin Lana Winters für dessen Geschichte: Er wird beschuldigt als "Bloody Face" Frauen zu töten und ihnen die Haut abzuziehen. Doch für die Journalistin wird das Interesse für die Geschehnisse in der Anstalt ungeahnt grausame Folgen haben.

Es spukt gewaltig in den USA: Rachesüchtige Geister treiben ihr Unwesen in einem alten Herrenhaus in Boston und sind auf dem besten Wege, eine ganze Familie auszulöschen. Die finstere Irrenanstalt Briarcliff wird von übernatürlichen Kreaturen heimgesucht, die Ärzte und Patienten an den Rand des Wahnsinns treiben. Hexen machen New Orleans unsicher. Die schwierigste Aufgabe der Protagonisten ist es jedoch, die eigenen Leichen aus dem Keller zu schaffen.