Lilo und Stitch wollen Experimente des teuflischen Wissenschaftlers Dr. Jamba Jookiba einfangen, bevor diese Chaos stiften können. Ein Konkurrent ist ebenfalls hinter den kleinen Biestern her.

Lilos Versuch, mit den anderen Mädchen Freundschaft zu schließen, war bisher immer gescheitert. Als sie nun freien Eintritt für sich und ihre Freundinnen für das Volksfest gewinnt, kommen aber doch alle mit. Nur Stitch darf nicht mit und versucht, Mülli, das Experiment 586, zu fangen. Mülli stopft alles in sich hinein und wird dadurch immer größer. Gantu fängt anstatt Mülli aber Stitch und Mertle, die sich jedoch aus eigener Kraft wieder befreien kann.

Stitch, auch bekannt als 'Experiment 626', lebt inzwischen auf der Erde, zusammen mit Lilo, Nani. In dieser Serie dreht sich alles um die anderen 625 Experimente, die ebenfalls auf der Erde landen und dort für allerhand Abenteuer und Chaos sorgen.