Eine mysteriöse Schönheit ist auf der Flucht vor unbekannten Angreifern, als sie zufällig Reddington begegnet, der ihr seine Hilfe im Kampf gegen die Angreifer anbietet.

Der gesuchte Verbrecher Red stellt sich freiwillig dem FBI und bietet der Agentin Liz seine Kooperation an. Er hat eine lange Liste anderer Verbrecher erstellt, von denen das FBI nichts weiß. Dank dieser Liste wird in jeder Folge einer der gefährlichen Gangster gefasst. Red hilft dabei, die Leute zu finden und zu verhaften. Parallel dazu wird die Vergangenheit von Liz und Red beleuchtet. Im Laufe der Zeit stellt sich heraus, dass die Schicksale der beiden eng miteinander verknüpft sind.

Jahrzehntelang zählte der ehemalige Regierungsagent Raymond "Red" Reddington zu den vom FBI meistgesuchten Verbrechern. In plötzlicher Kooperationsbereitschaft macht er dem FBI ein brisantes Angebot: Er hilft, die größten Schwerverbrecher der Welt zu schnappen, wenn er im Gegenzug ausschließlich mit Elizabeth "Liz" Keen, einer frischgebackenen FBI-Profilerin, zusammenarbeiten darf.