Die animierte Sitcom für Erwachsene dreht sich um das Leben von Sterling Malory Archer, seinen Kollegen und ihrem Wirken als Agenten für den fiktiven, in New York basierten Geheimdienst ISIS.

Sterling Archer ist ein Geheimagent, der für den International Secret Intelligence Service - kurz ISIS - arbeitet. Geleitet wird die Organisation von Sterlings promiskuitiver Mutter Malory, die ihren Sohn mit ihrer egozentrischen Persönlichkeit regelmäßig in den Wahnsinn treibt. Den Kampf gegen das Verbrechen bestreitet Archer mit Hilfe der Agentin Lana Kane. Die selbstbewusste junge Frau hat viele Talente und überzeugt als einzige seiner Kollegen durch Integrität.

Sterling Archer arbeitet als Pilot auf einer Insel, die nicht umsonst Danger Island genannt wird. Neben giftigen Tieren, Treibsand und kannibalischen Eingeborenen machen Archer regelmäßig seine Affären und die darauffolgenden Auseinandersetzungen mit den betrogenen Ehemännern zu schaffen. Archers Mutter Malory besitzt ein Hotel auf der Insel, das ihrem nichtsnutzigen Sohn ein kostenloses Dach über dem Kopf bietet und immer wieder zum Schauplatz krimineller Aktivitäten wird.