Seitdem Lois das Haus verlassen hat, regiert das absolute Chaos. Obwohl sich Hal größte Mühe gibt, den Haushalt auch ohne seine Frau zu schmeißen, tanzen ihm die Kinder auf der Nase herum.

Zwischen chaotischen Eltern und völlig durchgeknallten Brüdern versucht Malcolm Wilkerson, den alltäglichen Wahnsinn seiner Familie zu überstehen. Als hochbegabter Teenager versteht er vieles schneller als andere, gerät aber trotzdem immer wieder in Schwierigkeiten. Gemeinsam mit seinen Brüdern Reese, Dewey und Francis sorgt er für jede Menge Ärger und bringt seine Eltern Lois und Hal regelmäßig zur Verzweiflung. Während Streit, Missverständnisse und verrückte Aktionen den Familienalltag bestimmen, muss Malcolm lernen, mit Schule, Freundschaften und den Herausforderungen des Erwachsenwerdens zurechtzukommen. Dabei läuft selten etwas nach Plan.