Die animierte Sitcom für Erwachsene dreht sich um das Leben von Sterling Malory Archer, seinen Kollegen und ihrem Wirken als Agenten für den fiktiven, in New York basierten Geheimdienst ISIS.

Produzent Ellis Crane befürchtet einen Anschlag beim Dreh für sein neuestes filmisches Meisterwerk. Er beauftragt Archer und dessen Team, ein mögliches Attentat zu verhindern. Lana wurde bereits Zeugin der Sabotageversuche, weil sie als technische Beraterin am Drehort fungiert. Archer ist zunächst wenig begeistert von dem Auftrag, denn er ist eifersüchtig, als er bemerkt, dass sich sein neuer Client etwas zu gut mit Lana versteht.

Sterling Archer ist ein Geheimagent, der für den International Secret Intelligence Service - kurz ISIS - arbeitet. Geleitet wird die Organisation von Sterlings promiskuitiver Mutter Malory, die ihren Sohn mit ihrer egozentrischen Persönlichkeit regelmäßig in den Wahnsinn treibt. Den Kampf gegen das Verbrechen bestreitet Archer mit Hilfe der Agentin Lana Kane. Die selbstbewusste junge Frau hat viele Talente und überzeugt als einzige seiner Kollegen durch Integrität.