John Rambo willigt ein, eine Gruppe von Missionaren zu einem Flüchtlingslager in Thailand zu führen. Als er erfährt, dass sie nicht zurückgekehrt sind, macht er sich auf eine Rettungsmission.

John Rambo führt ein zurückgezogenes Leben im Norden Thailands. An der Grenze des Landes zu Burma wütet allerdings schon seit sechzig Jahren der weltweit längste Bürgerkrieg: der Burmesen-Karen Konflikt. Rambo, der in den Bergen lebt, und seinen Lebensunterhalt mit dem Verkauf selbst gefangener, giftiger Schlangen verdient hat das Kämpfen jedoch schon lange aufgegeben. Das ändert sich auch nicht, als Sanitäter, Rebellen und Flüchtligen an ihm vorbei durch das von Krieg zerrüttete Land ziehen. All dies soll sich aber ändern, als eine Gruppe von Missionaren auftaucht und den "Amerikanischen-Fluss-Führer" Rambo bittet, sie den Fluss hinauf zu einem Flüchtlingslager zu führen, da Tretminen die Reise dorthin zu gefährlich macht. Sie wollen den dort lebenden, verfolgten Bergstamm Karen mit Medizin, Nahrungsmitteln und Bibeln versorgen. Zögernd willigt Rambo schliesslich ein, sie und die anderen Helfer zu führen. Wochen später erfährt Rambo, dass die Missionare nicht vom Flüchtlingslager zurückgekehrt sein, die Helfer aber lebend gesehen worden sind, eingeschlossen in einem Burmesischen Armee-Camp. Obgleich Rambos Abneigung gegen Gewalt noch immer allgegenwärtig ist, weiss er, dass seine Hilfe notwendig ist. Was dann folgt ist der Abstieg in die Hölle auf Erden.

Stirnband, Messer, Pfeil & Bogen: Sylvester Stallone startet zu seiner vierten und härtesten Rambo-Mission.