Die animierte Sitcom für Erwachsene dreht sich um das Leben von Sterling Malory Archer, seinen Kollegen und ihrem Wirken als Agenten für den fiktiven, in New York basierten Geheimdienst ISIS.

Cyril hat den Präsidenten von San Marcos abgesetzt und sich an seiner Stelle zum Staatsoberhaupt ernannt. Archer sitzt seitdem im Gefängnis. Lana würde am liebsten wieder zurück nach Hause fliegen, doch der Flughafen wird von Rebellen kontrolliert. Um Cyril zu stürzen, befreit Cheryl Archer und den entmachteten Präsidenten. Gemeinsam machen sie sich auf den Weg zu den Rebellen, um sich ihnen anzuschließen.

Sterling Archer ist ein Geheimagent, der für den International Secret Intelligence Service - kurz ISIS - arbeitet. Geleitet wird die Organisation von Sterlings promiskuitiver Mutter Malory, die ihren Sohn mit ihrer egozentrischen Persönlichkeit regelmäßig in den Wahnsinn treibt. Den Kampf gegen das Verbrechen bestreitet Archer mit Hilfe der Agentin Lana Kane. Die selbstbewusste junge Frau hat viele Talente und überzeugt als einzige seiner Kollegen durch Integrität.