Ende der 1960er Jahre herrscht Angst in den Straßen San Franciscos. Acht Monate nach dem Beginn einer Mordserie, schickt der mutmaßliche Täter handgeschriebene Briefe an Lokalzeitungen mit Details, die nur die Polizei und der Mörder selbst wissen können. Unter den Einsendungen befindet sich ein eigens erdachter, mysteriöser Code. Er solle direkt zu ihm führen, zu Zodiac, wie er sich selbst nennt. Kann moderne Technologie 50 Jahre später endlich die Identität von Zodiac enthüllen?