Die Geisterjäger sind in Missouri einem vermeintlichen Familienfluch auf der Spur. Dort lebten einst in einem ehrwürdigen Anwesen die Glenns, bis eine Tragödie die nächste jagte. Die Familie verarmte um die Jahrhundertwende, drei von sechs Kindern starben in dem Haus, das zu allem Übel aufgegeben werden musste, weil die Bank des Vaters bankrottging. Als Jahre später eine Nachfahrin der Glenns das Gebäude besichtigt, nehmen beunruhigende paranormale Aktivitäten plötzlich überhand.

Grant Wilson und sein Team reisen durch die USA und gehen paranormalen Sichtungen auf die Spur. Mit Kameras, Nachtsichtgeräten, Tonbändern und anderem sensiblen Equipment ausgerüstet, spüren die "Ghost Hunters" unerklärlichen Phänomenen nach und versuchen, zwischen den Hausbesitzern und den scheinbar anwesenden Geistern zu vermitteln.