Ein Team von Forensikern unter der Leitung von Gil Grissom sucht in Las Vegas nach Spuren und Beweisen, die Täter am Ort ihres Verbrechens zurücklassen. Sie bearbeiten auch mehrere Fälle gleichzeitig.

Wenn in Las Vegas ein Mord geschieht, sind sie die ersten, die die Spuren des grausamen Geschehens begutachten: das Spurensicherungsteam der "CSI: Crime Scene Investigation", kurz "CSI", eine erfahrene Ermittlertruppe, die auf eine Mischung aus Zeugenaussagen, DNA-Spuren und der eigenen Intuition setzt, um die Bösen dingfest zu machen. Ihre wichtigsten Lieferanten für Hinweise sind die physischen Spuren, die jeder Täter hinterlässt, auch wenn sie mit dem blossen Auge meist nicht zu sehen sind.