Die animierte Sitcom für Erwachsene dreht sich um das Leben von Sterling Malory Archer, seinen Kollegen und ihrem Wirken als Agenten für den fiktiven, in New York basierten Geheimdienst ISIS.

Der Spionageagent Sterling Archer leidet an Amnesie und ist seit zwei Monaten der festen Überzeugung, Bob zu sein. Er glaubt, er sei mit Linda verheiratet und habe drei Stiefkinder. Doch plötzlich stehen mehrere KGB-Agenten in seinem Burger-Laden, um ihn umzubringen. Archer entkommt ihnen und beschließt nach all dem Stress, ein Erholungswochenende in einem Spa zu verbringen. Allerdings kann er die Ruhe vor Ort nicht sehr lange genießen ...

Sterling Archer ist ein Geheimagent, der für den International Secret Intelligence Service - kurz ISIS - arbeitet. Geleitet wird die Organisation von Sterlings promiskuitiver Mutter Malory, die ihren Sohn mit ihrer egozentrischen Persönlichkeit regelmäßig in den Wahnsinn treibt. Den Kampf gegen das Verbrechen bestreitet Archer mit Hilfe der Agentin Lana Kane. Die selbstbewusste junge Frau hat viele Talente und überzeugt als einzige seiner Kollegen durch Integrität.