Als Otto Octavius von einer Explosion erwischt wird, die seine Roboterarme an seinen Körper schmilzt, sieht Spider-Man die Möglichkeit, "den Oktupus" auf seine Seite zu bringen.

Es ist Peters 2. Studienjahr und er ist nicht länger ein unerfahrener Superheld oder ein neuer Student auf der einschüchternden Horizon High. Mit der stetig wachsenden Zahl an Schurken, deren einziges Ziel es ist, ihn zur Strecke zu bringen, muss Peter ein Gleichgewicht finden zwischen seiner Arbeit im Daily Bugle und den Angriffen des überlebenden Doc Ock, der Spider-Man ein für allemal loswerden will!

Peter Parker hat Schwierigkeiten, sich an sein Doppelleben als einerseits normaler Junge und andererseits Spider-Man zu gewöhnen. Niemand darf von seiner geheimen Identität erfahren - nicht einmal sein bester Freund Harry Osborn.