Kurz nach dem Start von Colgan-Air-Flug 9446 kommt es zur Katastrophe, als die Maschine vor Cape Cod in den Atlantik stürzt. Was zum Unglück des Pendlerflugzeugs führte, ist zunächst völlig unklar.

Vier Tage lang wurde das zweimotorige Turboprop-Flugzeug vom Typ Beechcraft 1900 gewartet. Dann hebt es ab. Doch beim Flug Colgan Air 9446 haben die Piloten Mühe, die Maschine in der Luft zu halten. Obwohl es ihnen dann irgendwie doch gelingt, zum Flughafen zurückzukehren, stürzen sie nur wenige Minuten nach dem Start vor der Halbinsel Cape Cod in den Atlantik. Das Wrack stellt die Ermittler vor ein Rätsel. Schließlich sorgt die Analyse der Flugdaten für große Überraschungen.

Warum kommt es immer wieder zu Flugzeugkatastrophen und welche Lehren kann man aus solchen Unglücken für die Zukunft ziehen? Antworten auf diese Fragen suchen Expertinnen und Experten weltweit, indem sie tragische Abstürze genau unter die Lupe nehmen und die Geschehnisse detailgetreu nachstellen. Die Analyse hilft letztlich dabei, die Geschehnisse einzuordnen, eine Ursache festzustellen und im besten Fall Lösungen zu erarbeiten, um die Luftfahrt ein Stück sicherer zu machen. "Mayday - Alarm im Cockpit" widmet sich in Staffel 22 erneut dramatischen Ereignissen über den Wolken: So geht es zum Beispiel um den mysteriösen Absturz einer Maschine der Ethiopian Airline, bei dem alle Passagiere ums Leben kommen. Auch ein Vorfall über Hawaii, bei dem eine Explosion in einer Boeing 747 neun Passagiere aus dem Flugzeug saugt, wirft Fragen auf. Schließlich rekonstruiert die Serie den Fall eines aufstrebenden jungen Fußballstars, der in einer gecharterten Piper Malibu sitzt, die über dem Ärmelkanal plötzlich vom Radar verschwindet.