Die animierte Sitcom für Erwachsene dreht sich um das Leben von Sterling Malory Archer, seinen Kollegen und ihrem Wirken als Agenten für den fiktiven, in New York basierten Geheimdienst ISIS.

In einer Bar gerät Archer mit einem Mann aneinander - eigentlich nicht ungewöhnlich für den Agenten, doch diesmal ist sein Gegner kein Geringerer als Burt Reynolds. Archer ist ein großer Fan des Schauspielers und plant bereits, den Abend mit ihm zu verbringen - dann taucht allerdings seine Mutter in der Bar auf. Zu Archers Verärgerung hat sie eine etwas zu intensive Verbindung zu Burt Reynolds, und das will der Agent unterbinden ...

Sterling Archer ist ein Geheimagent, der für den International Secret Intelligence Service - kurz ISIS - arbeitet. Geleitet wird die Organisation von Sterlings promiskuitiver Mutter Malory, die ihren Sohn mit ihrer egozentrischen Persönlichkeit regelmäßig in den Wahnsinn treibt. Den Kampf gegen das Verbrechen bestreitet Archer mit Hilfe der Agentin Lana Kane. Die selbstbewusste junge Frau hat viele Talente und überzeugt als einzige seiner Kollegen durch Integrität.