Ein Team von Forensikern unter der Leitung von Gil Grissom sucht in Las Vegas nach Spuren und Beweisen, die Täter am Ort ihres Verbrechens zurücklassen. Sie bearbeiten auch mehrere Fälle gleichzeitig.

Die Nachtschicht betreibt ein etwas makaberes Spiel, nachdem sich bereits drei Todesfälle ereignet haben. Nach einem Mord, einem Selbstmord, einem Unfalltod fehlt jetzt nur noch ein natürlicher Tod, um ein "Quartett" in einer einzigen Nacht vollzukriegen. Hodges schlägt vor, darauf zu wetten, wer von den Mitarbeitern heute Nacht eines natürlichen Todes sterben wird, und alle sind sofort dabei, auch Kevin, ein Gast-Pathologe aus L.A. Der allerdings bereits bei der ersten Leiche einen natürlichen Tod attestiert hätte. Doch Doc Robbins findet heraus, dass die Frau eine Büroklammer verschluckt hatte und an den Folgen gestorben ist, es handelt sich also um einen Unfall. Auch der Tod des Hardcore-Gamers DV8Avenger sah zunächst wie ein natürliches Ableben aus: Er war beim Computerspielen und Pizzaessen an seinem eigenen Erbrochenen erstickt. Aber als bei DV8 zuerst ein starkes Schlafmittel und später auch noch ein extrem heftiges Brechmittel nachgewiesen werden kann, steht fest, dass er ermordet wurde. Über die Auswertung des Handys und E-Mails kommen die Ermittler auf die Spur der eifersüchtigen Monica Gimble, eine Frau mit Vergangenheit. Der Tod von Benjamin Fowler, der gefesselt und erschossen im Swimmingpool des Hauses eines befreundeten Ehepaares aufgefunden, mutet zunächst wie ein brutaler Mord an, doch auch hier kann das CSI-Team die wahren Geschehnisse rekonstruieren. Fowler hat seinem Leben selbst ein Ende gesetzt, um seiner Frau mit seiner Lebensversicherung nach dem vermeintlichen Mord ein sicheres Auskommen zu sichern. Die Nachtschicht hat alle Hände voll zu tun, aber es will einfach kein natürlicher Todesfall auftreten. Mittlerweile sind bereits über 4.000 Dollar im Topf. Schon nimmt David die letzte Leiche der Schicht entgegen, als plötzlich einer der Mitarbeiter nicht mehr ansprechbar ist …