Der Physiker Oppenheimer entwickelt die Atombombe und hadert mit den moralischen Folgen seiner Arbeit. Der Film zeigt seinen inneren Kampf zwischen Wissenschaft und Gewissen, der ihn an einen Wendepunkt bringt.

Regisseur Christopher Nolan erzählt einen Grossteil der Geschichte vor dem Hintergrund der konfliktreichen Beziehung zwischen Robert Oppenheimer (Cillian Murphy) und Lewis Strauss (Robert Downey jr.), dem Marineoffizier, Politiker und selbsternannten Amateurphysiker, der Oppenheimers Intellekt bewunderte, ihn aber wegen seiner Überheblichkeit und seiner politischen Ansichten zunehmend ablehnte. Als Strauss Oppenheimer 1947 am Institute for Advanced Study in Princeton, New Jersey, empfängt, um ihm die Leitung des Instituts anzubieten, gilt Oppenheimer als weltberühmter Kriegsheld, bekannt als Vater der Atombombe. In den 1950er-Jahren hat sich alles verändert. Da sind einmal die Anhörungen des Atomic Energy Personal Security Board von 1954, bei welchen unter Ausschluss der Öffentlichkeit darüber entschieden wird, ob der kommunistischer Sympathien verdächtigte Oppenheimer seine Sicherheitsfreigabe behalten kann; andererseits die Anhörungen im US-Senat von 1959 zur Ernennung von Strauss zum Handelsminister, die zu einer Art öffentlichem Spektakel werden, da Strauss Gefahr läuft, das erste Kabinettsmitglied seit Jahrzehnten zu werden, dessen Ernennung vom Senat abgelehnt wird. Die Vorgeschichte dazu beginnt früh im 20. Jahrhundert. Oppenheimer hat sich bereits in jungen Jahren als brillanter theoretischer Physiker einen Namen gemacht. 1942 erhält er Zugang zur US-Kriegsmaschinerie, als er von der Regierung mit der Entwicklung einer Atombombe beauftragt wird. Oppenheimer arbeitet sodann als Kopf eines Teams mit lauter dysfunktionalen Genies zusammen. In Kitty (Emily Blunt) findet er zu jener Zeit auch eine Ehepartnerin, die seine verquere Art erträgt; gleichzeitig unterhält er aber eine problematische Liebesbeziehung zu der psychisch labilen Jean (Florence Pugh), einem Mitglied der kommunistischen Partei. Sein Hauptaugenmerk aber lieg auf der Organisation des Trinity-Testgeländes, wo er Wissenschaftler und Militär, darunter Leslie Groves (Matt Damon), nach New Mexico bringt, um eine funktionsfähige Atombombe zu konstruieren. Über drei Jahre bauten Oppenheimer und seine Einheit an der verheerenden Waffe, die schliesslich in Hiroshima und Nagasaki eingesetzt wird. Während die Nation den "Erfolg" und seinen Schöpfer bejubelt, befallen Oppenheimer bald Zweifel und überliefert ist von ihm die Zeile: "Jetzt bin ich zum Tod geworden, zum Zerstörer von Welten".