Nachdem in Mobile zwei Freunde hingerichtet in einem Auto in einer dunklen Sackgasse aufgefunden wurden, führen die Ermittlungen die Detectives zu einem unwahrscheinlichen Verdächtigen.

Ob Familiendrama, Bandenkämpfe oder kaltblütiger Mord - Überall in den USA passieren täglich Mordfälle, die es aufzuklären gilt. Die Ermittler müssen Beweise sicherstellen und Zeugen befragen, um dem Fall auf den Grund zu gehen. Dabei sehen sie sich einem erbitterten Wettkampf gegen die Zeit gegenüber, denn bei der Mordaufklärung zählt jede Stunde. In der Medizin spricht man von der "Kritischen Stunde", die über Leben und Tod entscheidet. Bei der kriminalistischen Arbeit sind es "Die ersten 48 Stunden", die für die Strafverfolgung essentiell sind. Wenn die Ermittler in dieser Zeit keine Verhaftung, zumindest eine Spur oder einen Verdächtigen präsentieren können, sinkt die Chance, den Fall zu lösen um die Hälfte. Durch Interviews, nachgestellte Szenen und echte Fallunterlagen zeigt die Serie die kuriosesten, schwierigsten und brutalsten Fälle, die die "First 48"-Detectives in ihrer Karriere erlebt haben. So fand man z. B. eine Frau erschossen und verbrannt im Kofferraum ihres Autos.