Die animierte Sitcom für Erwachsene dreht sich um das Leben von Sterling Malory Archer, seinen Kollegen und ihrem Wirken als Agenten für den fiktiven, in New York basierten Geheimdienst ISIS.

Die neueste Mission betrifft dieses Mal Archers gesamtes Team: Sie sollen an Informationen eines Wissenschaftlers kommen, der allerdings im Koma liegt. Der Mann ist für eine Erfindung verantwortlich, die es ermöglicht, alles Erdenkliche zu miniaturisieren. Und diese Forschung macht sich die Crew zunutze, um - auf Bakteriengröße geschrumpft - in die Blutbahn des Doktors zu gelangen und die notwendigen Daten zu extrahieren.

Sterling Archer ist ein Geheimagent, der für den International Secret Intelligence Service - kurz ISIS - arbeitet. Geleitet wird die Organisation von Sterlings promiskuitiver Mutter Malory, die ihren Sohn mit ihrer egozentrischen Persönlichkeit regelmäßig in den Wahnsinn treibt. Den Kampf gegen das Verbrechen bestreitet Archer mit Hilfe der Agentin Lana Kane. Die selbstbewusste junge Frau hat viele Talente und überzeugt als einzige seiner Kollegen durch Integrität.