Die animierte Sitcom für Erwachsene dreht sich um das Leben von Sterling Malory Archer, seinen Kollegen und ihrem Wirken als Agenten für den fiktiven, in New York basierten Geheimdienst ISIS.

Der einstige Präsident Calderon hat eine mit Nervengas gefüllte Rakete scharf gestellt, deren Zündung Archers Kollegen verhindern wollen. Leider können sie den Ex-Machthaber nicht mehr dazu befragen, weil dieser einem Tiger ein wenig zu nahe gekommen ist. Hilfe erhoffen sich Archer, Lana und Cheryl von der CIA, die mit den ortsansässigen Rebellen gemeinsame Sache macht. Und als wäre die Situation nicht schon schwierig genug, steht Lana auch noch kurz vor der Geburt.

Sterling Archer ist ein Geheimagent, der für den International Secret Intelligence Service - kurz ISIS - arbeitet. Geleitet wird die Organisation von Sterlings promiskuitiver Mutter Malory, die ihren Sohn mit ihrer egozentrischen Persönlichkeit regelmäßig in den Wahnsinn treibt. Den Kampf gegen das Verbrechen bestreitet Archer mit Hilfe der Agentin Lana Kane. Die selbstbewusste junge Frau hat viele Talente und überzeugt als einzige seiner Kollegen durch Integrität.