Anne, Charlotte und Fiona sind um die 50. Wie bei so vielen Frauen, passt die Zahl auf der Geburtsurkunde gar nicht zu ihrem Lebensgefühl. Doch alle drei stehen vor einschneidenden Veränderungen.

Anne Kater (Martina Gedeck) hat im Grunde alles: Eine glänzende Karriere als landesweit gefragte Handchirurgin, Sportwagen und schickes Haus. Doch die Ehe mit dem Lehrer Klaus, der ihr bei Kindern und Haushalt jahrelang den Rücken frei gehalten hat, scheint am Ende. Unerwartet hat er sie verlassen und die 17-jährige Tochter Sophie (Michelle Barthel) samt Meerschweinchen Pinocchio direkt mitgenommen. Was ist schief gelaufen? Anne ist wie vor den Kopf geschlagen, reagiert verletzt und in ihrer Eitelkeit gekränkt. Zum anstehenden Chirurgen-Kongress bucht sie über eine Agentur den männlichen Begleiter "Josh" (Torben Liebrecht), der gegen Aufpreis durchaus auch Mehrleistungen erbringt. Was als rein professionelle Beziehung gedacht ist, um Annes Noch-Ehemann eine Lektion zu erteilen, wirft Anne emotional aus der Bahn und wird zur verhängnisvollen Amour Fou. Charlotte Merian (Johanna Gastdorf) hat sich jahrzehntelang für ihre Familie aufgerieben. Die drei erwachsenen Söhne wohnen immer noch zuhause und lassen sich bedienen, Ehemann Frieder hat Charlotte zusätzlich seine demenzkranke Mutter aufgebürdet und alle zusammen finden es ganz selbstverständlich, dass nur Charlotte weiß, wo der Staubsauger im Hause Merian steht. Als sie dann im Bus auch noch als»Oma« tituliert wird, hat sie endgültig die Nase voll. Charlotte will sich wieder schön und jung fühlen, viel zu lange hat sie sich aufgeopfert. Bestärkt von Fiona, macht sie endlich das, was sie immer schon wollte: Sie geht zum Schönheitschirurgen um sich den Traum vom perfekten Busen zu erfüllen. Doch es kommt alles ganz anders - statt Schönheits-OP wird bei ihr Brustkrebs diagnostiziert. Mit der Erkrankung vor Augen findet Charlotte den Mut aus alten Zwängen auszubrechen. Bedeutet das, die Familie und Ehemann Frieder zu verlassen? Fiona Gutzeit (Leslie Malton), dreimal reich geschiedene Boutique-Inhaberin, hat ganz andere Probleme. Vor allem ihr fortschreitendes Alter bereitet der attraktiven Blonden Kopfzerbrechen und verursacht bei ihrer Gynäkologin Sabine (Victoria Trauttmansdorff) Kopfschütteln. Mit allen Mitteln kämpft sie dafür, jung und schön zu bleiben - und endlich den richtigen Mann zu finden. Fiona gerät in Panik, dass sie vielleicht bald nicht mehr begehrt wird und muss sich die Frage stellen, ob es ihr wirklich ausreicht, nur als Dekostück für einen Mann wahrgenommen zu werden. Angesichts von Charlottes Krankheit begreift Fiona, dass sie ihrem Leben einen eigenen Sinn geben muss. Drei Freundinnen vor der wichtigsten Entscheidung ihres Lebens. "Halbe Hundert" handelt von drei Freundinnen um die 50 vor, die alle vor einem Wendepunkt im Leben stehen.