Der überlegene Spider-Man (derzeit Doc Ock) muss sich seinem härtesten Gegner stellen - Venom, der entflohen ist und nun die Midtown High School angreift, um sich an Peter Parker zu rächen.

Es ist Peters 2. Studienjahr und er ist nicht länger ein unerfahrener Superheld oder ein neuer Student auf der einschüchternden Horizon High. Mit der stetig wachsenden Zahl an Schurken, deren einziges Ziel es ist, ihn zur Strecke zu bringen, muss Peter ein Gleichgewicht finden zwischen seiner Arbeit im Daily Bugle und den Angriffen des überlebenden Doc Ock, der Spider-Man ein für allemal loswerden will!