Lilo und Stitch wollen Experimente des teuflischen Wissenschaftlers Dr. Jamba Jookiba einfangen, bevor diese Chaos stiften können. Ein Konkurrent ist ebenfalls hinter den kleinen Biestern her.

Phantasmo, wie Lilo das Experiment 375 getauft hat, ist ein wirklich böses Experiment, das sich in unbewegliche Dinge verwandeln kann und dann großen Schaden anrichtet. Verschiedene Dinge passieren, und Stitch wird verdächtigt, ihm kann jedoch nichts nachgewiesen werden. Lilo und Stitch erlösen Phantasmo, indem sie es mit zum Variete nehmen und er dort die mechanischen Puppen wieder zum Leben erwecken kann.

Stitch, auch bekannt als 'Experiment 626', lebt inzwischen auf der Erde, zusammen mit Lilo, Nani. In dieser Serie dreht sich alles um die anderen 625 Experimente, die ebenfalls auf der Erde landen und dort für allerhand Abenteuer und Chaos sorgen.