Monk soll den Mord an einem ehemaligen Showgirl klären, das bald ihre Memoiren veröffentlichen wollte, worin auch unangenehme Enthüllungen über einen ambitionierten Astronauten zu finden sind.

Seitdem seine Frau ermordet wurde, leidet der ehemalige Polizeiermittler Adrian Monk (Tony Shalhoub) unter starken Phobien - Höhen, Menschenmassen und Bakterien versetzen ihn regelrecht in Panik. Monk besitzt zwar ein fotografisches Gedächtnis und auch seine Fähigkeiten, Fälle zu lösen, sind einzigartig, doch seine Marotten und Ticks kosten den Zwangsneurotiker seinen Job: Er wird von der Polizei in San Francisco suspendiert. Animiert durch Freunde und mit Hilfe seiner patenten Assistentin Natalie Teeger (Traylor Howard) versucht sich Monk als freischaffender Detektiv. Über mangelnde Arbeit kann er sich nicht beklagen. Gerade für seine ehemaligen Kollegen ist Monk das As im Ärmel, da seine kriminalistische Brillanz einfach bestechend und unerreicht ist. Sobald sein Ex-Chef Captain Stottlemeyer (Ted Levine) in einem komplizierten Mordfall auf der Stelle tritt, gibt es nur einen, der den Täter finden kann - Monk.

Ermittler Adrian Monk leidet unter starken Phobien und Zwängen. Er besitzt zwar ein fotografisches Gedächtnis und löst Fälle mit fast schlafwandlerischer Sicherheit, aber seine Marotten und Ticks kosten ihn den Job bei der Polizei in San Francisco. Monk versucht sich - erfolgreich - als freischaffender Detektiv. Und auch sobald sein Ex-Chef Cpt. Stottlemeyer in einem kniffligen Mordfall nicht weiterweiß, gibt es nur einen, der helfen kann: Monk.