Düsteres Kapitel im Leben des schneidigen Machetes: seine Geliebte Sartana ist erledigt worden und ein knallharter Sheriff ist auch ihm auch noch auf den Fersen. Es bleibt keine Zeit, sich auszuruhen. Als der US-Präsident ihm das Leben rettet, hat er gleich einen neuen Auftrag für ihn. Es soll den Kartellboss Mendez ausfindig machen – ob's gelingt?

Ex-Agent Machete soll einen verrückten Kartellboss ausschalten, der droht, die Vereinigten Staaten mit einer Nuklearrakete zu zerstören.