Der Bandit Santer will entgegen aller zuvor getroffenen Abmachungen eine Eisenbahnlinie durch Apachen-Gebiet verlegen. Winnetou und Old Shatterhand versuchen gemeinsam, Santer zu bekämpfen.

Winnetou, Sohn des Häuptlings der Apachen, muss das Land seines Stammes gegen skrupellose Verbrecher verteidigen. Dabei macht er auch die Bekanntschaft von Old Shatterhand. Der deutsche Ingenieur soll den Bau einer neuen Eisenbahnstrecke kontrollieren. Er findet heraus, dass das Projekt sabotiert wird, wodurch es zu einem Krieg mit den Apachen kommen könnte. Das kann er nur verhindern, wenn er Winnetou die wahren Schuldigen liefert. Immer mehr Pioniere besiedeln den jungen Kontinent Amerika, auch die Eisenbahn dringt unaufhörlich weiter in Richtung Westen. Mit den Apachen wurde vereinbart, dass die Schienen um ihr Land herumführen würden, doch die Wirklichkeit sieht anders aus. Winnetou (Pierre Brice), der Sohn des Häuptlings, muss feststellen, dass eine neue Trasse direkt durch das Gebiet seines Stammes gebaut wird. Dafür verantwortlich ist der Ganove Santer (Mario Adorf), der sich durch diese Intrige bereichern will. Außerdem hat er es auch auf das Gold der Apachen abgesehen. Um sein Ziel zu erreichen, hat er einen Pakt mit den kriegerischen Kiowa geschmiedet. Doch ein deutscher Ingenieur (Lex Barker), der die Eisenbahnstrecke geplant hatte, kommt ihm auf die Schliche. Das vermeintliche Greenhorn verdient sich durch sein Auftreten auch schnell einen besonderen Namen: Old Shatterhand. Mit der Unterstützung seines kauzigen Freundes Sam Hawkens (Ralf Wolter) und weiteren Gefährten will er Santer zur Strecke bringen und einen möglichen Krieg mit den Apachen verhindern. Unerkannt befreit Old Shatterhand Winnetou aus den Händen der Kiowa, gerät aber bald selbst in die Gefangenschaft der Apachen. Auch dank der Vermittlung von Winnetous Schwester Nscho-tschi (Marie Versini) klärt sich die Situation auf. Als Zeichen der Versöhnung und Freundschaft schließen Winnetou und Old Shatterhand in einer feierlichen Zeremonie Blutsbrüderschaft. Doch auf ihrer Jagd nach Santer stehen den beiden noch schwere Schicksalsschläge bevor. Das erste Abenteuer von Winnetou und Old Shatterhand: Mit der Adaption des gleichnamigen Romans von Karl May inszenierte Harald Reinl 1963 einen deutschen Western, der schnell zum Kultfilm avancierte. Geboten wird eine Mischung aus Action und Abenteuerromantik mit den unvergesslichen Stars Pierre Brice und Lex Barker. Außerdem sind Mario Adorf, Ralf Wolter, Dunja Rajter und Chris Howland in weiteren Rollen zu sehen. Ein Jahr zuvor hatte der Regisseur mit "Der Schatz im Silbersee" bereits eine Karl-May-Verfilmung realisiert. Allerdings zählt dessen literarische Vorlage nicht zu den klassischen Werken des deutschen Autors, sondern wird den Jugenderzählungen zugerechnet, bei denen Old Shatterhand nicht als Ich-Erzähler fungiert. Diese erschienen ab 1887 in der Zeitschrift "Der gute Kamerad".

Ein atmosphärisch recht dichter Versuch, einen "deutschen Western" zu kreieren. Zwischen heftigem Kampfgetümmel und komischen Einlagen umschreibt der Film gefühlvoll-sentimental Themen wie Hass, Versöhnung, Fürsprache, Vergebung, Liebe und Tod (Lex. des Internat. Films).