Die animierte Sitcom für Erwachsene dreht sich um das Leben von Sterling Malory Archer, seinen Kollegen und ihrem Wirken als Agenten für den fiktiven, in New York basierten Geheimdienst ISIS.

Malory hat ein neues Ziel: Sie will einen lukrativen UN-Vertrag für ihren Geheimdienst ISIS an Land ziehen. Die Entscheidung darüber trifft der Vorsitzende des UN-Geheimdienst-Ausschusses Torvald Utne. Also plant die Chefin von ISIS eine Dinnerparty für Utne, bei der ihre Geheimagenten einen fingierten Mordanschlag auf den hohen Gast verhindern sollen. Was Malory nicht weiß: Das KGB bezahlt die angeblichen Fake-Attentäter dafür, dass sie Utne tatsächlich umbringen ...

Sterling Archer ist ein Geheimagent, der für den International Secret Intelligence Service - kurz ISIS - arbeitet. Geleitet wird die Organisation von Sterlings promiskuitiver Mutter Malory, die ihren Sohn mit ihrer egozentrischen Persönlichkeit regelmäßig in den Wahnsinn treibt. Den Kampf gegen das Verbrechen bestreitet Archer mit Hilfe der Agentin Lana Kane. Die selbstbewusste junge Frau hat viele Talente und überzeugt als einzige seiner Kollegen durch Integrität. Sterling Archer arbeitet als Pilot auf einer Insel, die nicht umsonst Danger Island genannt wird. Neben giftigen Tieren, Treibsand und kannibalischen Eingeborenen machen Archer regelmäßig seine Affären und die darauffolgenden Auseinandersetzungen mit den betrogenen Ehemännern zu schaffen. Archers Mutter Malory besitzt ein Hotel auf der Insel, das ihrem nichtsnutzigen Sohn ein kostenloses Dach über dem Kopf bietet und immer wieder zum Schauplatz krimineller Aktivitäten wird.