Die animierte Sitcom für Erwachsene dreht sich um das Leben von Sterling Malory Archer, seinen Kollegen und ihrem Wirken als Agenten für den fiktiven, in New York basierten Geheimdienst ISIS.

Archer hängt mit Ray und Cyril in der Wüste von Turkmenistan fest. Als Archer einem der menschlichsten Bedürfnisse nachgeht, wird er von einer Giftschlage gebissen. Obwohl er von Halluzinationen und Fieberträumen geplagt wird, will Archer um jeden Preis verhindern, dass die Kollegen von ISIS zur Hilfe gerufen werden. Die drei Agenten können zwar nach einiger Zeit endlich den Jeep aus dem Wüstensand befreien, doch weit kommen sie nicht: Sie überfahren ein Kamel ...

Sterling Archer ist ein Geheimagent, der für den International Secret Intelligence Service - kurz ISIS - arbeitet. Geleitet wird die Organisation von Sterlings promiskuitiver Mutter Malory, die ihren Sohn mit ihrer egozentrischen Persönlichkeit regelmäßig in den Wahnsinn treibt. Den Kampf gegen das Verbrechen bestreitet Archer mit Hilfe der Agentin Lana Kane. Die selbstbewusste junge Frau hat viele Talente und überzeugt als einzige seiner Kollegen durch Integrität.