Lilo und Stitch wollen Experimente des teuflischen Wissenschaftlers Dr. Jamba Jookiba einfangen, bevor diese Chaos stiften können. Ein Konkurrent ist ebenfalls hinter den kleinen Biestern her.

Mertle hat Geburtstag und bekommt von ihrer Mutter ein Kettchen für das Handgelenk. Das Problem ist, dass daran "Schlinger" hängt, das Experiment 606, das, einmal aktiviert, zu einem großen schwarzen Loch wird, das alles verschlingt. Lilo versucht, das Experiment in die Hände zu bekommen, doch dadurch wird es von Mertle aktiviert und beginnt, die ganze Insel aufzusaugen. Zum Glück gibt es Dr. Jambas Anti-Antimaterie Kugel, mit deren Hilfe Lilo und Stitch das Experiment unschädlich machen können.

Stitch, auch bekannt als 'Experiment 626', lebt inzwischen auf der Erde, zusammen mit Lilo, Nani. In dieser Serie dreht sich alles um die anderen 625 Experimente, die ebenfalls auf der Erde landen und dort für allerhand Abenteuer und Chaos sorgen.