Nach langem Kampf gelingt es dem bösen Megamind, der als Kleinkind auf die Erde kam, endlich den großen Helden Metroman zu besiegen. Nun kann er tun und lassen, was er will, doch er ist unzufrieden.

Als zwei ausserirdische Babys auf der Erde in Metro City landen, ist ihr Schicksal bereits vorbestimmt. Der eine Knabe landet im gutbürgerlichen, wohlhabenden Vorstadthaus und entwickelt sich zum Superhelden und Beschützer der Stadt, der andere kommt ins Gefängnis und wird zum Oberbösewicht Megamind, der nur eines im Sinn hat: die Zerstörung seines guten Widersachers Metro Man. Lange Zeit scheint Megamind keine Chance zu haben, alle seine bösen Pläne scheitern, und Metro Man wird von der Bevölkerung als strahlender Held gefeiert. Erst als Megamind die Reporterin Roxanne kidnappt und Metro Man seiner Liebsten zu Hilfe eilt, ist es so weit: Er schafft es, Metro Man mit konzentrierter Sonnenenergie in einer ungeheuren Explosion untergehen lassen. Nun ist er der uneingeschränkte Herrscher in der Stadt. Doch mit etwas hat Megamind nicht gerechnet: Ohne seinen Gegner langweilt er sich zu Tode. Und eine Beziehung zur hübschen Roxanne scheint nur möglich, wenn er sich in den langweiligen intellektuellen Bernard verwandelt. Bald schon beginnt er, mit seinem treuen Untertan Minion einen Plan auszuhecken. Er will einen neuen Superhelden erschaffen, um endlich wieder seinem liebsten Hobby frönen zu können: der immerwährenden Schlacht zwischen Gut und Böse. So entsteht Tighten. Die Sache hat nur einen Haken. Tighten steht in Sachen Superhelden-Dasein etwas auf dem Schlauch. Anstatt Everybody's Darling zu sein, bringt er alles durcheinander und möchte Metro City zerstören. Für Megamind heisst es jetzt doppelt schlau sein: Erkämpft er sich seine Position als Bösewicht Nummer 1 zurück oder nimmt er im Namen von Metro City den Kampf gegen Tighten auf und entpuppt sich am Ende sogar als wahrer Held? Mit welcher genialen Idee rettet er sich wohl dieses Mal?