Holmes (Will Ferrell) und Watson (John C. Reilly) wohnen dem Prozess gegen Professor James Moriarty bei. Parallel geschehen immer wieder Morde, die mit Moriarty im Zusammenhang stehen.

Unverschämt turbulenter Slapstick-Spaß. Will Ferrell und John C. Reilly sind als legendäres Detektiv-Duo Sherlock Holmes und Dr. Watson zu allem bereit, um das Leben ihrer Königin zu retten. Ralph Fiennes hat ihnen als Bösewicht Moriarty ein Ultimatum gesetzt, um einen verzwickten Fall zu lösen. Gelingt es den beiden nicht, sind die Tage der Majestät gezählt. Pointenfeuerwerk garantiert! Sherlock Holmes und seinem Assistenten Dr. Watson ist es anscheinend gelungen, ihren Erzfeind Dr. Moriarty endlich aus England zu vertreiben. Die Freude über den triumphalen Sieg währt jedoch nicht lange. Bei einer Überraschungsparty zu Sherlocks Ehren schickt Moriarty ihm eine Kriegserklärung in Tortenform. Der Bösewicht hat es auf Queen Victoria abgesehen. Dem dynamischen Duo bleiben nur vier Tage, um den kniffligen Fall zu lösen und ihrer heiß verehrten Königin das Leben zu retten.